Breve Revisión: Dr Gabriel Rodriguez (MD, PhD) Médico Neurólogo
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurológica degenerativa que afecta las neuronas motoras superiores ubicadas en el cerebro y en las neuronas motoras inferiores ubicadas en el tronco cerebral y la médula espinal. Se denomina esclerosis lateral amiotrófica espóradica (ELAe) a la enfermedad que sucede en pacientes sin historia familiar de ELA, que es lo que ocurre en alrededor del 90% de los casos. Se denomina esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAf) cuando al menos 2 personas de la misma familia tienen ELA (10% del total de casos).
El diagnóstico de ELA se realiza en base a la historia médica, al examen físico, estudios electromiográficos y neuroimágenes. Ocasionalmente puede resultar difícil hacer el diagnóstico diferencial con mielopatías compresivas, miastenia gravis o neuropatías motoras. El tiempo promedio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de ELA es de 12 a 18 meses.
La edad media en la que comienza la enfermedad es desde los 50 a 70 años en la ELAe y de 40 a 60 años en ELAf. Los hombres tienen un riesgo 1,2-1,5 veces mayor de padecerla respecto a las mujeres. Esta patología lleva a la muerte (o a la traqueostomía) al 50% de los enfermos luego de dos años de la aparición de los primeros síntomas. Algunos pacientes (10%) pueden vivir más de 10 años.
Existen factores genéticos y no genéticos involucrados en la patogénesis de la ELA. Los factores no genéticos son la edad, el sexo, el tabaquismo, la inactividad física, la exposición a metales, traumatismos de cráneo e infecciones virales. Al menos 20 mutaciones en diferentes genes han sido relacionadas con la ELA, que incluyen mutaciones en el gen de la enzima super oxido dismutasa 1 (SOD1) (15- 20% de las ELAf y 3% de las ELAe), TDP43 (4% de ELAf) y C9ORF 72 (30% de ELAf).
Si bien esta enfermedad aún no tiene cura, existen tratamientos que son útiles para manejar los síntomas asociados, los problemas respiratorios y el seguimiento nutricional. Dos drogas, el riluzol y el edaravone, disponibles en Argentina para el tratamiento de la ELA, evidenciaron beneficios positivos, aunque modestos. El riluzol retrasa el tiempo hasta la muerte o la necesidad de traqueostomía en 3 meses aproximadamente. El edaravone retrasa el empeoramiento funcional de los enfermos, especialmente si se inicia al comienzo de la enfermedad.
Por todo lo mencionado, es necesario contar con terapias farmacológicas eficaces para esta patología.
Revisaremos las recientes autorizaciones por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de nuevos fármacos para la ELA, incluyendo el edaravone oral, el fenilbutirato de sodio más taurursodiol y el tofersen.
Edaravone Oral
El edaravone es un barredor de radicales libres y ha demostrado reducir los niveles de estrés oxidativo y de esa manera es un neuroprotector. Los radicales libres están involucrados en la patogénesis de la muerte de la neurona motora. El edaravone endovenoso (EV) fue aprobado en el 2015 en Japón y la FDA aprobó su comercialización en USA en Mayo del 2017. La base de esta aprobación se realizó en la publicación del estudio MTPC Study 19 (MCI186-19) que fue un ensayo fase 3, randomizado, controlado con placebo en pacientes con ELA.
En referencia a la eficacia del edaravone hubo varios ensayos clínicos que llevaron a la aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de la ELA. Fue la primera droga aprobada en más de 20 años luego del riluzol. Un estudio publicado por Vu en el año 2020 investigó sobre el uso del edaravone EV en los veteranos de USA. La conclusión de este estudio fue que el uso del edaravone se asoció con un menor índice de muertes cada 100 pacientes por año. En otro estudio efectuado en Italia en el cual hubo 331 pacientes tratados con Edaravone EV fueron comparados con 290 controles históricos de la base PRO-ACT y no se encontraron diferencias en la declinación en la escala ALSFRS-R o el tiempo en la caída al 60% de la CVF. Una investigación observacional de Alemania publicado por Witzel (et al) comparó 194 enfermos tratados con edaravone EV con 324 controles históricos y no demostró diferencias en la sobrevida.
Si bien el edaravone EV puede ser aplicado en una clínica y/o en el domicilio del paciente, la forma de administración es un problema por lo compleja, tanto para el paciente como para los cuidadores y su familia. El edaravone oral no posee este problema y los estudios de farmacocinética y bioequivalencia han demostrado que la toma oral de 105 mg administrado en ayunas tiene características cinéticas similares a los 60 mg de administración EV. Adicionalmente, puede administrarse por tubos de alimentación enteral. No hubo diferencias clínicamente relevantes en lo que respecta a la farmacocinética en cuanto a la raza, el sexo, el peso o la edad. La forma de administración del oral es igual al EV. El esquema de administración consta de un período inicial es de 14 días, seguido de 14 días sin tratamiento. Los siguientes ciclos de tratamiento son de 10 días seguidos de 14 días sin medicación. Es recomendable la administración del medicamento en ayunas.
En mayo del año 2022 la FDA aprobó el uso de edaravone oral. Esta aprobación se basó en el estudio clínico pivotal para edaravone (EV) y un estudio de 24 semanas fase 3 evaluando seguridad y tolerabilidad del edaravone oral y un estudio de farmacología clínica comparando la farmacocinética del fármaco EV y el oral.
Los pacientes han reportado que prefieren el edaravone oral sobre el de administración endovenosa.
El estudio MT-1186-A01 fue un estudio multicéntrico, abierto, fase 3 que evaluó la seguridad y la tolerabilidad del edaravone oral en adultos con diagnóstico de ELA, con CVF > 70% del predicho y la duración de la enfermedad menos de 3 años. La FDA aprobó el edaravone oral basado en el análisis de la seguridad a las 24 semanas utilizarlo. Este estudio indicó que el edaravone oral fue bien tolerado y el perfil de seguridad es similar al edaravone EV.
En conclusión el edaravone oral es una alternativa terapéutica que puede reducir el estrés oxidativo y por lo tanto tener un efecto antioxidante que puede reducir la neuroinflamación y preservar neuronas.
Fenilbutirato de Sodio más Ácido Tauroursodesoxicolico (Taurursodiol)
La combinación de Fenilbutirato de Sodio (FbS) más Taurursodiol (Tur) reduce el estrés del retículo endoplásmico y la disfunción mitocondrial, la combinación de estos dos medicamentos ha reducido muerte neuronal en modelos animales de ELA. El Fbs se utilizó tradicionalmente en el tratamiento de la hiperamoniemia en enfermedades que afectan el ciclo de la urea, el Tur se ha usado para el tratamiento de colestasis hepática crónica. Ensayos previos fase 2 han demostrado seguridad y tolerabilidad de cada componente de forma individual. En el ensayo fase 2 de Tur, ha demostrado enlentecer de forma significativa en la rama activa versus la rama placebo en la escala ALSFRS-R.
La combinación de FbS + Tur fue evaluada en un estudio doble ciego, multicéntrico, randomizado. El estudio fue fase 2 y se tituló ensayo CENTAUR con 137 participantes. La combinación de FbS + Tur se presenta en forma de polvo en un sobre. Se toma una vez por día las primeras tres semanas y luego se incrementa la dosis a dos sobres por día. En el ensayo CENTAUR el FbS+Tur enlenteció la progresión de la enfermedad medida por la escala ALSFRS-R aproximadamente un 25% comparada con el placebo. Además, los pacientes que recibieron FbS+Tur tuvieron una sobrevida 6,5 meses mayor comparada con los enfermos que recibieron placebo. Los efectos adversos más frecuentes en el ensayo fueron diarrea, dolor abdominal y nauseas. La combinación FbS+Tur recibió la aprobación con condiciones en Canadá en junio del 2022 basado en los resultados del ensayo CENTAUR. Posteriormente fue aprobado por la FDA.
Se encuentra en marcha un estudio fase 3 PHOENIX el cual se espera está completo para el 2024.
Tofersen
El tofersen es un oligonucelotido antisentido (ASO). Está indicado específicamente en enfermos con ELA que tienen confirmada una mutación en el gen SDO1. Este fármaco se dirige al ARNm producido por el gen SOD1 mutado y reduce eficazmente la síntesis de proteínas SOD1 tóxicas. Se sabe que las proteínas tóxicas sintetizadas desde el gen SOD1 mutado provocan el mal plegamiento y la agregación dentro del citosol de las motoneuronas y los astrocitos lo que contribuye a la progresión de la enfermedad. La acumulación de la proteína SOD1 mutada puede dar lugar a disfunciones celulares, lo que provoca neurodegeneración y debilidad muscular.
Las mutaciones en el gen SOD1 representan la segunda causa de ELAf. Está presente en 10-20% de los casos de ELAf y aproximadamente 1-2% de la ELAe.
El tofersen recibió una aprobación acelerada de parte de la FDA basada en su capacidad de disminuir los neurofilamentos plasmáticos de cadena liviana (NfL) que es un marcador usado para evaluar la progresión de la enfermedad. Si bien la FDA autorizó su uso clínico los ensayos clínicos actuales continuarán adelante con la investigación para determinar si existe realmente un significante beneficio clínico. Se ha completado un ensayo clínico fase 3 con tofersen y ha demostrado la capacidad de modificar la expresión de la proteína SOD1 y el marcado NfL.
En el estudio fase 3 llamado VALOR fueron evaluados la eficacia y la seguridad. El estudio tuvo 108 paciente diagnosticados con ELA y con mutaciones confirmadas en el gen SOD1. No fue evaluado como objetivo primario el enlentecimiento en la progresión de la escala ALSFRS-R a las 28 semanas. La escala ALSFRS-R evalúa la discapacidad del paciente. Aunque se observó una leve mejoría en el grupo tratado no diferencias estadísticamente significativas.
El seguimiento a 12 meses de los enfermos del estudio VALOR y la extensión en la etapa abierta reveló que cuanto antes se inicie el tofersen este logra una desaceleración en la declinación de la función respiratoria, clínica, en la fuerza y en la calidad de vida de los enfermos con ELA.
El tofersen no es la cura de la ELA y sus beneficios están limitados a un pequeño grupo de enfermos con mutaciones en el gen SOD1. Aún no se sabe si el tofersen mejora la sobrevida y/o la calidad de vida. Sin embargo las investigaciones han mostrado que potencialmente enlentece la progresión de la enfermedad. El beneficio actual de este fármaco está siendo evaluado por la FDA ya que obtuvo la aprobación acelerada y esto requiere un monitoreo continuo.
También es necesario aclarar que son necesarias mas investigaciones para determinar los efectos a largo plazo y la dosis optima del medicamento.
En referencia al mecanismo de acción el tofersen es un ASO, es una cadena corta, sintética y única de ARN o ADN que tiene la capacidad de unirse a la secuencia complementaria y modificar la expresión del ARNm. Este fármaco se une directamente a mediadores de la degradación del ARNm de la enzima SOD1 producida a partir de los genes mutados de SOD1. Esto conduce de forma eficaz a la disminución en la síntesis de la proteína SOD1.
La SOD1 mutada tiene efectos tóxicos en las neuronas motoras. Por lo tanto si disminuyen los niveles de la SOD1 mutada en el LCR y la sangre, es posible que se enlentezca la progresión de la enfermedad.
Se administra de forma intratecal y es absorbida en el SNC. Luego de la dosis mensual de mantenimiento hay muy poca acumulación de tofersen en el LCR o en el plasma.
Se distribuye en todas las regiones del SNC.
Se administra de forma intratecal mediante una punción lumbar. Los ASO no atraviesan barrera hematoencefálica, este es el motivo de la forma de aplicación. Se recomienda una administración lenta.
La dosis recomendada para adultos es 100 mg (en 15 ml) en cada administración. La dosis inicial es de 3 ampollas seguida de dosis de mantenimiento. Las primeras 3 dosis de 100 mg se administran con un intervalo de 14 días y luego con intervalos de 28 días. Los efectos adversos son dolor de cabeza, dolor en el sitio de la punción, fatiga, artralgias, pleocitosis en LCR y mialgias.
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“𝘔𝘢𝘵𝘦𝘳𝘪𝘢𝘭 𝘦𝘥𝘶𝘤𝘢𝘵𝘪𝘷𝘰 𝘯𝘰 𝘱𝘳𝘰𝘮𝘰𝘤𝘪𝘰𝘯𝘢𝘭. 𝘓𝘢 𝘪𝘯𝘧𝘰𝘳𝘮𝘢𝘤𝘪𝘰́𝘯 𝘣𝘳𝘪𝘯𝘥𝘢𝘥𝘢 𝘴𝘦 𝘱𝘳𝘰𝘱𝘰𝘳𝘤𝘪𝘰𝘯𝘢 𝘴𝘰𝘭𝘢𝘮𝘦𝘯𝘵𝘦 𝘱𝘢𝘳𝘢 𝘧𝘪𝘯𝘦𝘴 𝘦𝘥𝘶𝘤𝘢𝘵𝘪𝘷𝘰𝘴, 𝘯𝘰 𝘱𝘳𝘦𝘵𝘦𝘯𝘥𝘦 𝘴𝘶𝘴𝘵𝘪𝘵𝘶𝘪𝘳 𝘦𝘭 𝘢𝘴𝘦𝘴𝘰𝘳𝘢𝘮𝘪𝘦𝘯𝘵𝘰, 𝘦𝘭 𝘥𝘪𝘢𝘨𝘯𝘰́𝘴𝘵𝘪𝘤𝘰 𝘰 𝘦𝘭 𝘵𝘳𝘢𝘵𝘢𝘮𝘪𝘦𝘯𝘵𝘰 𝘮𝘦́𝘥𝘪𝘤𝘰 𝘱𝘳𝘰𝘧𝘦𝘴𝘪𝘰𝘯𝘢𝘭. 𝘚𝘪𝘦𝘮𝘱𝘳𝘦 𝘤𝘰𝘯𝘴𝘶𝘭𝘵𝘦 𝘢 𝘴𝘶 𝘮𝘦́𝘥𝘪𝘤𝘰 𝘶 𝘰𝘵𝘳𝘰 𝘱𝘳𝘰𝘧𝘦𝘴𝘪𝘰𝘯𝘢𝘭 𝘴𝘢𝘯𝘪𝘵𝘢𝘳𝘪𝘰 𝘤𝘢𝘭𝘪𝘧𝘪𝘤𝘢𝘥𝘰 𝘢𝘯𝘵𝘦𝘴 𝘥𝘦 𝘪𝘯𝘪𝘤𝘪𝘢𝘳 𝘤𝘶𝘢𝘭𝘲𝘶𝘪𝘦𝘳 𝘵𝘳𝘢𝘵𝘢𝘮𝘪𝘦𝘯𝘵𝘰 𝘯𝘶𝘦𝘷𝘰 𝘰 𝘴𝘶𝘴𝘱𝘦𝘯𝘥𝘦𝘳 𝘶𝘯 𝘵𝘳𝘢𝘵𝘢𝘮𝘪𝘦𝘯𝘵𝘰 𝘦𝘹𝘪𝘴𝘵𝘦𝘯𝘵𝘦. 𝘏𝘢𝘣𝘭𝘦 𝘤𝘰𝘯 𝘴𝘶 𝘱𝘳𝘰𝘧𝘦𝘴𝘪𝘰𝘯𝘢𝘭 𝘮𝘦́𝘥𝘪𝘤𝘰 𝘴𝘰𝘣𝘳𝘦 𝘤𝘶𝘢𝘭𝘲𝘶𝘪𝘦𝘳 𝘤𝘰𝘯𝘴𝘶𝘭𝘵𝘢 𝘲𝘶𝘦 𝘱𝘶𝘦𝘥𝘢 𝘵𝘦𝘯𝘦𝘳 𝘳𝘦𝘴𝘱𝘦𝘤𝘵𝘰 𝘢 𝘶𝘯𝘢 𝘤𝘰𝘯𝘥𝘪𝘤𝘪𝘰́𝘯 𝘮𝘦́𝘥𝘪𝘤𝘢”
2023102402ARG